• LES ANTIFUSORIAUX OU POISONS DU FUSEAU
  • Mode d'Action :
    Ils agissent sur le fuseau cellulaire, provoquant des altérations du système microtubulaire en métaphase et donc bloquant la mitose. Ils sont spécifiques de la phase M et sont dits "phase dépendants".

  • Les produits :
    Ce sont les dérivés alcaloïdes de la Pervenche (Vinblastine = Velbé(r), Vincristine = Oncovin(r), Vindésine = Eldisine(r)) et les épipodophylotoxines, inhibiteurs de la topoisomérase II (Etoposide = Vépéside(r), Teniposide = Véhem(r)).

  • Leur toxicité :
    • Les alcaloïdes de la pervenche, outre leur toxicité hématologique, ont essentiellement une toxicité neurologique, fonction de la dose cumulative administrée et de la fréquence d'administration: neuropathie périphérique sensitivo-motrice, atteinte des nerfs crâniens, ileus paralytique (occlusion fonctionnelle). Les autres effets secondaires incluent alopécie, secrétion inappropriée d'ADH à l'origine d'hyponatrémie de dilution.
    • Les épipodophylotoxines ont essentiellement une toxicité hématologique (leucopénie davantage que thrombopénie). Leurs autres effets secondaires comportent nausées et vomissements, alopécie et possibilités de réactions allergiques (plus fréquentes avec le Véhem).

• L'ASPARAGINASE
  Elle constitue une drogue à part, utilisée dans les proliférations lymphoïdes: la L-asparaginase dégrade l'asparagine, acide aminé essentiel, en acide aspartique. Dans les cellules telles les lymphocytes et celles d'origine lymphoïde pauvres en asparagine synthétase, la réduction d'asparagine entraîne une diminution de leur synthèse protéique et donc une mort cellulaire.

  Ses principaux effets secondaires résident en réactions allergiques de type hypersensibilité, toxicité hépatique et pancréatique (possibilité de diabète), et troubles de l'hémostase (hypofibrinémie, diminution de l'anti-thrombine III).

A quelques rares exceptions près, l'emploi d'un seul médicament anti-cancéreux ne permet pas d'obtenir de guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible, malgré l'obtention au début du traitement d'une régression tumorale spectaculaire voire complète. Cet échec est dû notamment au développement spontané de résistance à l'agent utilisé.

L'association d'anti-cancéreux, à l'origine empirique ou surtout guidée par le faible nombre de substances disponibles et actives sur une tumeur donnée, a permis d'augmenter la fréquence, l'importance et la durée des rémissions.

La conception et la réalisation d'une polychimiothérapie repose sur une amélioration de l'index thérapeutique par rapport à une monochimiothérapie: un gain de l'efficacité sans augmentation pour autant des effets toxiques ou une diminution de cette toxicité par l'utilisation de posologies moins élevées de chaque médicament.

A) MAJORATION DE L'ACTIVITE

L'association d'anti-cancéreux vise à obtenir un effet cyto-toxique :

• additif : addition des effets de chaque substance individuellement ;
• synergique : l'activité cyto-toxique observée est alors supérieure à la somme des effets individuels.

La démonstration des effets anti-tumoraux additifs ou synergiques est relativement aisée expérimentalement sur cultures cellulaires, mais pratiquement impossible chez l'homme. Donc, pour les associations comportant plus de deux agents anti-cancéreux, la caractérisation de tels effets ne pourra se faire qu'avec des études randomisées comparatives. Les principes généraux de réalisation de polychimiothérapie se fondent donc sur des résultats expérimentaux cliniques.

B) ADDITIVITE DES EFFETS SUR LE CYCLE CELLULAIRE : SYNCHRONISATION ET RECRUTEMENT

La synchronisation a pour but de bloquer spécifiquement les cellules à une phase du cycle cellulaire. Elle est obtenue par l'administration initiale d'un anti-cancéreux. Les cellules s'accumulent ainsi tout au niveau d'une même phase puis progressent dans le cycle cellulaire de façon synchrone. Elles deviennent alors beaucoup plus sensibles à l'action d'un second cyto-toxique fortement "phase dépendant".

L'administration d'un premier cyto-toxique bloque toutes les cellules en phase G1 qui arrivent de façon synchrone en phase S où elles sont sensibles à un deuxième cyto-toxique (phase S dépendant) entraînant une destruction accrue des cellules tumorales.

C) NON-ADDITIVITE DES EFFETS INDESIRABLES :

Les polychimiothérapies anti-cancéreuses, en terme d'activité anti-tumorale, n'ont de sens clinique que si l'augmentation de l'activité anti-tumorale est acquise sans majoration excessive des effets toxiques. Certains principes généraux ont été dégagés. Il faut :

• - éviter l'association d'anti-cancéreux ayant une toxicité aigue semblable ;
• - recourir à l'association d'anti-cancéreux dont les effets indésirables sont qualitativement différents. Ainsi l'association d'anti-cancéreux peu myélo-suppresseurs (type Bléomycine, Actinomycine, 5FU) à d'autres fortement myélo-suppresseurs (type Alkylants ou Anthracyclines) se révèle d'une maniabilité aisée.
• - recourir à des associations pour lesquelles il n'existe pas de compétition pour l'élimination et/ou le catabolisme des formes actives.
• - rechercher le schéma optimal d'administration puisque dans quelques rares cas la séquence d'administration de deux anti-cancéreux peut influencer notablement les effets toxiques globaux.
• - prendre en compte les effets indésirables induits par d'autres médicaments pris conjointement (antibiotiques, antalgiques...). Ainsi l'oto-toxicité du Platine est cumulative avec celle des aminosides.

L'existence de résistance de novo ou acquise constitue la principale cause d'échec de la chimiothérapie anti-cancéreuse que cette résistance soit primaire, ou plus souvent secondairement acquise.

La réduction de l'acquisition et/ou du degré de résistance peut être obtenue par :

• - l'administration discontinue des anti-cancéreux ;
• - l'association d'agents anti-cancéreux ne partageant pas de mécanisme communs d'acquisition de résistance, conduisant à une pression de sélection moins forte.

AU TOTAL, ces principales notions vont finalement conduire à déterminer des protocoles thérapeutiques qui auront tous en communs :

• - l'administration répétée de drogues supposées actives sur la tumeur considérée ;
• - à intervalles réguliers, ces derniers devant répondre à un double impératif : éviter que la tumeur ne se développe entre les phases de traitement et diminuer au maximum la toxicité thérapeutique.

Le but d'un essai de phase I est de définir la toxicité d'une drogue chez l'homme après que celle-ci ait été établie chez l'animal et qu'une activité anti-tumorale ait été démontrée, également chez l'animal (habituellement la souris).

En règle générale, ces essais débutent à une dose égale à 1/10 de la dose létale chez l'animal. Ils concernent de petits groupes de patients (3 à 6) chez lesquels sont procédés à des augmentations progressives de dose jusqu'à ce qu'apparaissent des signes de toxicité et que puisse être ainsi définie la Dose Maximale Tolérée (DMT).

Les études de phase I sont toujours réalisées dans un premier temps chez l'adulte. Elles sont secondairement étendues à l'enfant lorsque la DMT a été établie et débutent alors à 80% de cette DMT. Elles ne testent pas l'efficacité des drogues. Elles ne sont réalisés que chez des patients auxquels on ne peut par ailleurs offrir aucune thérapeutique à visée curative. Leur risque n'apparaît pas particulièrement élevé (2,4% de décès toxiques sur une cohorte de 577 enfants enregistrés dans des essais de phase I aux Etats-Unis).

- 2 - Essais phase II

Les essais de phase II ont pour but d'évaluer l'efficacité d'une drogue donnée sur un type précis de tumeur.

La drogue testée doit avoir fait l'objet d'une étude préalable de phase I permettant:

• d'apprécier la toxicité de la drogue à court terme lorsqu'elle est administrée selon certains schémas.
• de définir la dose, les intervalles de traitement et certains modes d'administration.
• de connaître les premiers éléments de pharmacologie clinique de cette drogue et les interactions possibles
• d'orienter ainsi vers tel type de tumeur plutôt que tel autre.

Le plus souvent, ces essais concernent des groupes de 15 à 25 patients qui présentent obligatoirement une tumeur mesurable. Ces enfants ont fréquemment reçu, préalablement, de nombreux traitements susceptibles d'induire de multiples résistances aux anti-mitotiques. De plus, leur maladie étant évolutive malgré les thérapeutiques antérieures, l'essai s'adresse, à priori, à des affections de moins bon pronostic. Les résultats doivent donc être interprétés avec beaucoup de prudence: une drogue peut se montrer inactive chez ce type de patients alors qu'elle serait efficace chez des enfants n'ayant au préalable reçu aucune autre thérapeutique.

Néanmoins, en règle générale, on peut considérer que lorsqu'aucune réponse n'est observée chez 15 patients consécutifs, les chances d'observer une efficacité de 20% de la drogue sont inférieures à 5%.

- 3 - Essais de phase III

Le but des essais de phase III est de démontrer une différence d'activité entre 2 types de traitements

Ceci explique que ces essais doivent être:

• comparatifs (on ne peut se fier à des comparaisons historiques)
• randomisés, de manière à éviter tout biais de sélection et à assurer la validité des tests statistiques.

Les résultats de ces essais peuvent s'exprimer en:

• disease-free survival": temps écoulé avant la rechute
• event-free survival": temps écoulé avant la rechute, le décès, ou tout autre événement à préciser
• overall survival": temps écoulé avant le décès

Ce type d'essai thérapeutique est devenu absolument indispensable pour progresser sur le plan thérapeutique, qu'il s'agisse d'améliorer l'efficacité des traitements (ex: LAL) ou de diminuer la toxicité thérapeutique lorsque les résultats sont déjà considérés comme satisfaisants (ex: LMB 96)