Cours dispensé dans le cadre de la formation continue
LEUCEMIES DE L'ENFANT
CLASSIFICATION DES LEUCEMIES
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* CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE ET CYTOCHIMIQUE |
* Leucémies aigües lymphoblastiques | |
* Leucémies aigües myéloblastiques | |
* Leucémies myéloïdes chroniques | | |
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* CLASSIFICATION IMMUNOLOGIQUE |
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* CLASSIFICATION GENETIQUE |
* anomalies de nombre |
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* anomalies de structure |
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SIGNES REVELATEURS |
* SYNDROME D'INSUFFISANCE MEDULLAIRE |
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* SYNDROME TUMORAL |
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* ATTEINTES EXTRA-HEMATOLOGIQUES |
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* SYNDROME DE LEUCOSTASE |
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* NUMERATION FORMULE SANGUINE
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* MYELOGRAMME
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* PONCTION LOMBAIRE
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* AUTRES EXAMENS |
LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES
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* FACTEURS PRONOSTIQUES
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* PRINCIPES GENERAUX DE TRAITEMENT
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* RESULTATS
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* FACTEURS PRONOSTIQUES
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* PRINCIPES GENERAUX DE TRAITEMENT
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* RESULTATS
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* FACTEURS PRONOSTIQUES
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* PRINCIPES GENERAUX DE TRAITEMENT
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* RESULTATS
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LEUCEMIES DE L'ENFANT
Les leucémies aigües se définissent comme la prolifération anormale, dans la moëlle osseuse, d'un clone cellulaire anormal, issu des lignées lymphocytaire ou myéloïde, et bloqué à un stade précis de différenciation.
En Europe et aux Etats-Unis, elles représentent 35 % environ des cancers de l'enfant. 80% d'entre elles sont des leucémies aigües lymphoblastiques (LAL) et de 15 à 20% seulement des leucémies aigües myéloblastiques (LAM). Quant aux leucémies myéloïdes chroniques (LMC), elles ne représentent chaque année aux Etats-Unis qu'une centaine de cas chez l'enfant, soit moins de 4 % de l'ensemble des leucémies diagnostiquées.
Les traitements actuels permettent d'espérer une guérison pour environ 70% des LAL, alors que ce chiffre tombe aux alentours de 40% pour les LAM. Ceci souligne d'emblée la variété pronostique de ce type d'affection et l'importance des progrès réalisés ces dernières années dans la connaissance de la cellule leucémique. Ceux-ci permettent en effet progressivement de mieux adapter l'abord clinique et thérapeutique à chaque type de prolifération et d'espérer voir peu à peu s'améliorer le pronostic des formes les plus graves.
FACTEURS DE RISQUE
De nombreux facteurs semblent augmenter le risque de leucémie chez l'enfant. Parmi ceux-ci on peut retenir:
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- une plus grande fréquence de leucémies aigües dans certaines anomalies génétiques (trisomie 21, maladie de Fanconi) suggérant donc un facteur constitutionnel: chez l'enfant trisomique 21, le risque de voir se développer une LAM7 paraît plus important dans les 3 premières années de vie, alors qu'au-delà c'est le risque de LAL qui semble plus élevé. |
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- l'augmentation de risque, au cours de la première année de vie, chez le jumeau monozygote d'un enfant atteint, suggère l'intervention d'un événement antérieur intra-utérin (ou, peut-être, la possibilité d'une contamination ante-natale par le biais de la circulation placentaire) |
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- on connait d'autre part depuis longtemps le risque induit par certains carcinogènes chimiques ou les radiations ionisantes |
Néanmoins, il faut bien garder à l'esprit que, dans plus de 90% des cas, on ne connait encore aucune cause déclenchante aux leucémies chez l'enfant.
CLASSIFICATION DES LEUCEMIES
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* CLASSIFICATION MORPHOLOGIQUE ET CYTOCHIMIQUE
Depuis une vingtaine d'années, la classification des leucémies fait appel à la classification FAB (Franco-Américano-Britannique) qui distingue
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* parmi les leucémies aigües lymphoblastiques 3 sous-types:
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- L1 (60 à 80% des cas): petite cellule à noyau régulier, au nucléole petit et peu visible, à la chromatine finement dispersée et homogène, avec un rapport nucléo-cytoplasmique élevé. | |
- L2 (15 à 30% des cas): grande cellule hétérogène à noyau irrégulier, encoché, au nucléole plus volumineux, à la chromatine fine ou en mottes, avec un rapport nucléo-cytoplasmique moins élevé. | |
- L3 (1 à 5% des cas): grande cellule homogène très basophile, comportant de nombreuses vacuoles, à noyau régulier, au nucléole volumineux, avec un rapport nucléo-cytoplasmique moyen. |
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* parmi les leucémies aigües myéloblastiques 11 sous-types:
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- M0: indifférenciées | |
- M1: myéloblastiques sans différenciation | |
- M2: myéloblastiques avec différenciation | |
- M3: promyélocytaires | |
- M3 variant: promyélocytaires | |
- M4: myélomonocytaires | |
- M4 éosino: myélomonocytaires avec éosinophiles | |
- M5 A: monoblastiques sans différenciation | |
- M5 B: monoblastiques avec différenciation | |
- M6: érythroleucémies | |
- M7: mégacaryoblastiques |
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* 2 formes de LMC sont reconnues chez l'enfant: celles avec chromosome Philadelphie (type adulte) et les LMC juvéniles. |
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* CLASSIFICATION IMMUNOLOGIQUE
Celle-ci repose sur la reconnaissance, par les cellules leucémiques, d'anticorps dirigés contre des antigènes spécifiques de différenciation. Il est ainsi possible de classer les LAL en:
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- LAL T (15 à 20% des cas) | |
- LAL pré-pré B (70 à 75%des cas) | |
- LAL pré B (environ 10% des cas) | |
- LAL B (moins de 5% des cas) |
L'étude immunologique a moins d'intérêt dans les LAM. Elle permet surtout de mieux identifier les formes morphologiquement classées M0 (indifférenciées)
Dans un petit nombre de cas, les cellules leucémiques expriment à la fois des marqueurs lymphoïdes et myéloïdes: on parle alors de leucémies bi-phénotypiques (suivant les séries et les critères retenus, environ 6% des LAL et 17% des LAM). La signification exacte de ce double marquage reste encore inconnue, de même que sa valeur pronostique.
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* CLASSIFICATION GENETIQUE
L'étude du caryotype des cellules leucémiques détecte des anomalies clonales dans 80 à 90% des cas. Deux types d'anomalies peuvent être mises en évidence:
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* des anomalies de nombre (également appréciées par l'index de DNA) permettant de classer les LAL en plusieurs groupes pronostiques:
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- les formes hyperdiploïdes (> 50 chromosomes ou index DNA > 1.16) sont plutôt associées au phénotype pré-pré B et de meilleur pronostic | |
- les formes hypodiploïdes (< ou = 45 chromosomes) sont rares (moins de 8% des cas) et d'un pronostic nettement plus péjoratif | |
- les formes ayant une ploïdie comprise entre 47 et 50 chromosomes semblent avoir un pronostic moins favorable, de même les formes très hyperploïdes. |
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* des anomalies de structure
Certaines anomalies sont corrélées à un sous-type morphologique et immunologique précis. D'autres sont partagées par plusieurs sous-types. La valeur pronostique de certaines anomalies caryotypiques est reconnue et prise en compte dans les indications thérapeutiques.
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* t(1;19)(q23;p13): cette translocation est présente dans environ 25% des LAL pré-B. Son mauvais pronostic initial a été effacé par l'utilisation de protocoles intensifs. Sur le plan moléculaire, la translocation donne naissance à un gène de fusion E2A-PBX1 à l'origine d'une protéine hybride , facteur de transcription aux propriétés transformantes |
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* t(4;11)(q21;q23): elle est retrouvée dans environ 5% des cas, associée au jeune âge, à l'hyperleucocytose, au phénotype B ou parfois mixte, et comporte un très mauvais pronostic. Néanmoins, à côté de cette translocation, il faut noter la très grande fréquence avec laquelle sont retrouvées des anomalies de la région 11q23 chez l'enfant, notamment dans les LAM5 et dans les leucémies secondaires induites par les inhibiteurs de la topoisomérase. Le gène concerné, dans cette région (gène MLL), semble fortement impliqué dans la différenciation cellulaire.
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* t(9;22)(q34;q11): elle est associée le plus souvent à un âge médian de 8 ans, à une hyperleucocytose, à un immunophénotype pré-pré-B, à une atteinte neurologique fréquente. L'aspect cytogénétique reste le même, mais les anomalies moléculaires sont différentes de celles observées dans la LMC avec chromosome Philadelphie. Son pronostic en est catastrophique.
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* anomalies 8q24: elles regroupent les t(8;14)(q24;q32), les t(2;8)(p12;q24) et les t(8;22)(q24;q11) qui toutes intéressent l'oncogène c-myc dont la dérégulation apparaît critique dans le processus de transformation maligne. Toutes trois sont associées à un immunophénotype B. Leur pronostic, autrefois effroyable, a été transformé par les chimiothérapies actuelles.
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* anomalies 9p: les anomalies du bras court du chromosome 9 sont observées dans 7 à 12% des LAL de l'enfant. Il s'agit surtaout de déletions interstitielles englobant la région 9p22 où se situent les gènes codant pour les interférons * et *1. Ces délétions semblent fréquemment s'accompagner de caractéristiques initiales de mauvais pronostic (hyperleucocytose, immunophénotype T).
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* t(8;21)(q22;q22): cette translocation est retrouvée dans 60% des cas des LAM2 de l'enfant. Si les gènes impliqués sont connus, leur fonction exacte n'a pu encore être précisée.
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* t(15;17)(q22-q12-q21): cette translocation est constante dans les leucémies promyélocytaires (LAM3 et LAM3 variant), impliquant le gène RAR-* codant pour un des récepteurs à l'acide rétinoïque. Ceci explique probablement l'action de l'acide tout-transrétinoïque dans ce type de prolifération, mais sans que son mécanisme d'action soit pour autant parfaitement compris.
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* inv(16)(p13q22): l'inversion du chromosome 16 est spécifiquement associée aux LAM4 avec maturation éosinophile anormale. |
De nombreuses autres anomalies ont été répertoriées, parmi lesquelles la trisomie 8 ou les pertes et délétions partielles du chromosome 7. Une place particulière doit être réservée aux mutations du gène p53 (gène suppresseur de tumeur), gène semble-t-il impliqué dans près de la moitié de l'ensemble des cancers. Son expression paraît anormale dans près de 50% des LAM, et les mutations semblent fréquentes au cours des rechutes ou des présentations réfractaires de LAL T, associées à un mauvais pronostic.
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INTERET DE LA GENETIQUE DANS LES LEUCEMIES AIGUES
La détection d'anomalies génétiques au niveau des cellules leucémiques, que ce soit par les techniques de cytogénétique ou, plus encore, par celles de biologie moléculaire permet d'approcher la compréhension des phénomènes de leucémogénèse, en mettant en évidence le rôle de gènes précis impliqués dans l'hématopoïèse normale et dont la dysrégulation est susceptible d'intervenir dans la transformation maligne de la cellule.
Surtout, la mise en évidence de ces anomalies moléculaires permet:
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*de mieux préciser les éléments pronostiques des leucémies aigües, tout particulièrement des LAL au cours desquelles la valeur d'altérations génétiques paraît aujourd'hui plus évidente que dans les LAM.
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*d'en déduire les adaptations thérapeutiques correspondantes
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*de suivre l'évolution de la maladie sous traitement par détection de la maladie résiduelle. On estime à 1012 le nombre de cellules présentes au diagnostic d'une LA et à 109 le nombre de cellules présentes lors de l'état dit de rémission complète. On définit par maladie résiduelle l'ensemble des cellules malignes persistant dans l'organisme non détectables par les méthodes morphologiques classiques. Mieux détecter la maladie résiduelle pourrait permettre, dans l'idéal, de définir une base rationnelle d'intensification thérapeutique en repérant les patients mauvais répondeurs à la chimiothérapie, à haut risque de rechute. |
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SIGNES REVELATEURS
Le tableau clinique est lié à l'infiltration des organes hématopoïétiques par les cellules leucémiques, à l'origine d'un tableau d'insuffisance médullaire et d'un syndrome tumoral d'importance variable.
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* LE SYNDROME D'INSUFFISANCE MEDULLAIRE
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* L'anémie est responsable de pâleur, tachycardie, dyspnée d'effort, souffle systolique | |
* La thrombopénie peut entraîner des signes hémorragiques variables en particulier purpura pétéchial, épistaxis. Le fond d'œil est nécessaire à la recherche d'hémorragies rétiniennes constituant un élément de gravité de cette thrombopénie avec un risque d'hémorragie cérébro-méningée.
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* La granulopénie peut être à l'origine de complications infectieuses, en sachant que la fièvre est souvent un élément présent dans le tableau clinique initial, sans qu'il ne soit possible de la rattacher à un problème infectieux.
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* Les douleurs osseuses ne sont pas rares (20 à 40% des cas), surtout localisées aux membres inférieurs et au voisinage des articulations. Une boiterie, un refus de la marche, peuvent en résulter.
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* LE SYNDROME TUMORAL
Il traduit l'infiltration des organes hématopoïétiques autres que médullaires
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* La rate est augmentée de volume dans plus de la moitié des cas
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* Les adénopathies périphériques sont fréquentes (50 à 70% des cas). La recherche d'adénopathies profondes, en particulier médiastinales doit être systématique. Lorsqu'elles existent, ces dernières peuvent être responsables d'une compression trachéale avec détresse respiratoire mettant en jeu le pronostic vital. Elles sont alors dans plus de 95% des cas associées à une LAL T
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* L'hépatomégalie est également fréquente dès qu'il existe un syndrome tumoral important
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* Une néphromégalie bilatérale peut également se retrouver, notamment dans les LAL B avec syndrome tumoral important. |
* DES ATTEINTES EXTRA-HEMATOLOGIQUES peuvent être présentes initialement
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* L'envahissement du système nerveux central peut se manifester par une atteinte des nerfs crâniens (paralysies oculomotrices), un syndrome méningé, des signes d'hypertension intra-cranienne... Dans tous les cas la ponction lombaire est nécessaire pour affirmer l'atteinte méningée ou déceler un envahissement infra-clinique.
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* L'atteinte testiculaire est rare initialement, se traduisant par de gros testicules fermes, non douloureux. Le diagnostic est affirmé par ponction et/ou biopsie.
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* D'autres organes peuvent être atteints:
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- une atteinte cardiaque peut être le fait d'une péricardite blastique ou d'une infiltration myocardique
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- l'atteinte cutanée, rare dans les LAL, est par contre très fréquente dans les leucémies monoblastiques (M5)
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- l'atteinte muqueuse, sous forme d'une hypertrophie gingivale, n'est pas rare dans les LAM
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- une atteinte oculaire avec infiltrat de la rétine, du nerf optique ou de la chambre antérieure peut se voir dans les LAL. Au cours des LAM peuvent également se rencontrer de véritables tumeurs péri-orbitaires.
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* UN SYNDROME DE LEUCOSTASE
Il peut s'observer dans les formes très hyperleucocytaires:
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- leucostase pulmonaire: détresse respiratoire, hypoxie, aspect de pneumopathie alvéolo-interstitielle à la radiographie
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- leucostase cérébrale: troubles de conscience, convulsions, hémorragie cérébro-méningée...
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L'intensité de chacun de ces troubles et leur association est bien évidemment variable d'un malade à l'autre. Dans les leucémies aigües la symptomatologie est souvent bruyante, susceptible même de prendre un caractère d'urgence (anémie aigüe, syndrome hémorragique, signes de leucostase dans les formes très hyperleucocytaires). A l'opposé, les LMC sont la plupart du temps plus insidieuses, révélées par une altération progressive de l'état général et un tableau clinique où domine la splénomégalie, parfois monstrueuse.
LES EXAMENS COMPLEMENTAIRES
Ils ont pour but d'affirmer le diagnostic de leucémie aigüe et les caractéristiques de la population blastique (indispensables à l'établissement d'un schéma thérapeutique adapté), de préciser les différentes localisations de la maladie (celles-ci devant être secondairement vérifiées comme indemnes pour affirmer l'obtention de la rémission complète) et de se placer dans les meilleures conditions de sécurité sur le plan thérapeutique. |
* NUMERATION-FORMULE SANGUINE
La numération peut montrer des cellules blastiques circulantes mais ceci est insuffisant pour poser définitivement le diagnostic. Elle permet par ailleurs d'apprécier: |
* le degré de l'anémie (en règle générale normochrome normocytaire arégénérative). Un chiffre normal d'hémoglobine (> 10 g/l) traduit souvent une forme rapidement évolutive, fréquemment de nature T, et de plus mauvais pronostic.
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* l'intensité de la thrombopénie et le risque hémorragique
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* le chiffre de la leucocytose qui constitue par ailleurs un facteur pronostique majeur. On parle de formes très hyperleucocytaires lorsque le chiffre de globules blancs est supérieur à 100 000, ce qui, suivant les séries, constitue de 8 à 15% des cas. |
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* MYELOGRAMME
Le myélogramme est indispensable, même en cas de blastose circulante: lui seul permet de définitivement poser le diagnostic. Il est généralement pratiqué en épine iliaque (antérieure ou postérieure), et, de manière impérative, étant donné sous caractère douloureux, sous sédation analgésique. Il permet 3 types d'examens: |
* étude cytologique: l'aspect morphologique (coloration de May-Grünwald-Giemsa) et cytochimique (myéloperoxydases) sur lames. permet d'affirmer le diagnostic de leucémie aigüe (plus de 30% de cellules blastiques) et d'en préciser le type cellulaire, lymphoblastique ou myéloblastique (en particulier présence de corps d'Auer dans les LAM1,2,3 et 4 et positivité des myéloperoxydases dans les LAM1,2,3,4 et 6). Au cours des LMC, le myélogramme objective en règle générale une moëlle riche avec hyperplasie granuleuse sans excès de blaste et la biopsie ostéo-médullaire (non contributive dans les leucémies aigües) retrouve une fibrose médullaire dans 1/3 des cas.
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* étude immunologique: elle permet d'établir avec certitude la nature exacte de la leucémie aigüe et d'en préciser le stade de différenciation. A l'heure actuelle, cette étude utilise le plus souvent les techniques de cytométrie en flux (prélévement de plusieurs cc de moëlle sur héparine). L'immunophénotype ainsi obtenu se définit par l'ensemble des antigènes membranaires (CD) exprimés par les cellules leucémiques:
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* les formes pré-pré-B, ou "LAL communes", expriment le CD10 (antigène commun des LAL) et le CD19 (antigène spécifique de la lignée B), associés ou non au CD20 suivant le degré de maturation.
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* les formes pré-B sont caractérisées par la présence d'une chaîne lourde d'immunoglobulines intracytoplasmique.
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* les LAL B sont caractérisées par la présence d'immunoglobulines de surface sur les cellules blastiques.
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* les LAL T se définissent par la positivité d'au moins deux marqueurs parmi CD2, CD5, CD7.
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* les marqueurs myéloïdes n'apportent pas d'information sur la classification FAB dans les LAM. Ils constituent une aide au diagnostic dans les formes peu différenciées, apportant la preuve de l'origine des blastes (CD13 et CD33: marqueurs panmyéloïdes) et sont systématiquement réalisés dans les LAL, permettant le diagnostic de LAL biphénotypique.
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* les antigènes de la lignée plaquettaire (CD41, CD42) sont également systématiquement recherchés dans les LAL afin d'éliminer une LAM7 dont la cytologie peut être trompeuse.
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* enfin, le CD34 est considéré comme un antigène de la "cellule souche hématopoïétique". Il est retrouvé positif dans 2/3 des LAL de l'enfant. |
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* étude génétique
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- elle contribue de manière esentielle à la définition de facteurs pronostiques dans les LAL. (cf. page 5)
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- elle constitue également un élément diagnostique important des LAM
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- elle confirme le diagnostic de LMC et doit être systématiquement complétée par une étude en biologie moléculaire dans les formes sans chromosome Philadelphie. |
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* PONCTION LOMBAIRE
L'atteinte méningée se définit par l'existence de plus de 5 éléments/mm3 dans le LCR avec présence de blastes. Elle intervient bien évidemment sur le pronostic et sur les modalités thérapeutiques.
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* AUTRES EXAMENS
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* Radiographie de thorax: elle permet la recherche d'un gros médiastin, d'un syndrome alvéolo-interstitiel (leucostase), d'une pneumopathie infectieuse
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* L'étude de l'hémostase avec recherche de CIVD: elle est indispensable, particulièrement dans les LAL hyperleucocytaires et les LAM
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* Le ionogramme et le bilan phosphocalcique: ils permettent d'apprécier la fonction rénale, de rechercher une hyper ou une hypocalcémie, une hyperkaliémie, une hyperphosphorémie, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique.
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* Le dosage de LDH est un reflet de la masse tumorale et peut constituer un élément de valeur pronostique.
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* Un bilan hépatique permet d'apprécier la fonction hépatique avant une chimiothérapie potentiellemnt hépato-toxique
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* Un phénotype érythrocytaire complet est indispensable chez un enfant candidat à de multiples transfusions, de même que la recherche régulière d'agglutinines irrégulières
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* Un groupage HLA est indispensable compte-tenu des besoins transfusionnels plaquettaires prévisibles et de l'éventualité d'une greffe de moëlle ultérieure.
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* Le bilan infectieux bactériologique et viral est nécessaire. En particulier la détermination du statut sérologique vis à vis du CMV mais aussi des hépatites B et C et du VIH a un intérêt pratique immédiat (transfusions prévisibles) mais aussi un intérêt médicolégal ultérieur.
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* Une échographie abdominale peut être utile pour évaluer une éventuelle infiltration rénale et son retentissement possible sur le traitement d'induction.
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* Une échographie cardiaque est nécessaire avant utilisation des anthracyclines. |
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LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES
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* FACTEURS PRONOSTIQUES
La LAL de l'enfant est devenue aujourd'hui une maladie curable dans 2 cas sur 3 environ, grâce à un traitement reposant essentiellement sur une polychimiothérapie, cette dernière adaptée au mieux aux facteurs pronostiques.
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* L'âge:
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- un âge inférieur à 1 an est de mauvais pronostic, la maladie se présentant fréquemment sous une forme hyperleucocytaire avec atteinte méningée initiale, et le traitement impliquant à cet âge une toxicité importante.
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- chez l'enfant plus grand, on considère généralement le pronostic plus mauvais à partir de 10-11 ans, sachant que chez l'adolescent, à partir de 15 ans, le pronostic rejoint celui de l'adulte. |
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* Le sexe
Le caractère classiquement plus péjoratif du pronostic chez le garçon semble maintenant effacé par les traitements actuels.
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* Le syndrome tumoral
Classiquement, l'existence d'un syndrome tumoral important est un facteur de mauvais pronostic. Cet élément entre en ligne de compte dans les protocoles de CLCG.
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* Le chiffre de globules blancs
Le pronostic est en règle plus favorable quand la leucocytose est inférieure à 10 000 GB. Il est très défavorable au-dessus de 100 000 GB.
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* L'immunophénotype
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- Les LAL de la lignée B: les formes les plus fréquentes et de meilleur pronostic sont les LAL pré-pré-B ou LAL communes (CALLA +). Les formes les plus immatures (CALLA -) sont rares et de mauvais pronostic. Elles sont souvent observées chez le nourrisson, associées à une anomalie du chromosome 11 (11q23). La présence de l'antigène CD34 semble corrélée à un meilleure pronostic, tandis que son absence, associée à la négativité du CD10, serait de plus mauvais pronostic.
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- Les LAL T sont classiquement de mauvais pronostic chez l'enfant, justifiant de ce fait une intensification thérapeutique.
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- La présence de marqueurs myéloïdes a une signification pronostique discutée. Elle semble néanmoins associée à un plus mauvais pronostic, notamment lorsque le chiffre de GB excède 50 000. |
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* La cytogénétique cf. page 5.
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* La réponse précoce au traitement
Elle peut être appréciée de 2 manières:
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- aspect médullaire au entre le J7 et le J14 du traitement
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- nombre de blastes circulants à J8 (critère retenu dans le CLCG)
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Dans tous les cas la rapidité de mise en rémission apparaît comme un facteur prédictif essentiel pour la survenue de rechutes tardives.
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* PRINCIPES GENERAUX DU TRAITEMENT
Les protocoles actuels définissent habituellement 3 groupes de traitement stratifiés suivant l'ensemble des facteurs pronostiques. Cette stratification permet d'intensifier le traitement pour les formes à risque élevé sans surtraiter les formes de bon pronostic.
Le traitement (d'une durée moyenne de 2 à 3 ans suivant les protocoles) est généralement divisé en 4 phases:
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- L'induction. Elle est destinée à obtenir la rémission complète, définie par un examen clinique normal, une numération normale associant plus de 1000 polynucléaires et plus de 100 000 plaquettes, un myélogramme de richesse normale, où toutes les lignées sont représentées, contenant moins de 5% de blastes. La plupart des protocoles associent plusieurs drogues: vincristine, anthracycline, asparaginase, corticoïdes.
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- La consolidation. Elle utilise des drogues différentes pour éviter la sélection de clones résistants: vépéside, aracytine, cyclophosphamide, méthotrexate et antimétabolites (purinéthol et lanvis)
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- L'intensification. Elle reprend généralement les drogues initialement utilisées au moment de l'induction.
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- Le traitement d'entretien. Son but est d'éradiquer la maladie résiduelle. Il repose le plus souvent sur l'association purinéthol (quotidien) et méthotrexate (hebdomadaire). On y associe ou non, suivant les protocoles, des réinductions mensuelles ou trimestrielles.
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La prévention des atteintes neuroméningées est systématique et repose essentiellement sur les injections intrathécales de chimiothérapie et le méthotrexate à hautes doses. La radiothérapie de l'encéphale jusqu'à C2, autrefois traitement de référence, est maintenant réservée, dans beaucoup de protocoles, à des cas particuliers à haut risque.
Place de la greffe de moëlle.
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En première rémission complète, la greffe de moëlle n'est discutée que pour les formes de pronostic très sévère.
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En cas de rechute, et après obtention d'une deuxième rémission, une allogreffe est généralement réalisée lorsqu'il existe un donneur intra-familial. Dans le cas contraire, suivant les protocoles, peuvent se discuter une greffe à partir de donneurs volontaires HLA identiques ou une autogreffe médullaire (moëlle prélevée en rémission). |
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* RESULTATS
Actuellement, les taux de survie sans rechute à 7 ans varient de 50 % dans les formes à très haut risque à environ 80 % dans les formes les plus favorables.
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LEUCEMIES AIGUES MYELOBLASTIQUES
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* FACTEURS PRONOSTIQUES
Ils sont moins bien définis qu'au cours des LAL. Parmi les facteurs généralement reconnus on peut cependant retenir: |
* L'âge: un âge inférieur à 1 an est un facteur de mauvais pronostic
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* Le chiffre de globules blancs: une leucocytose supérieure à 50 000 semble plus péjorative. Il en est de même des localisations tumorales extrahématopoïétiques.
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* Le type cytologique: les formes M1, M2, M3, M4 éosino. seraient d'un pronostic plus favorable à l'opposé des formes M5, souvent hyperleucocytaires avec localisations extramédullaires.
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* Les anomalies cytogénétiques (cf. page 3)
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* PRINCIPES GENERAUX DU TRAITEMENT
Il comporte généralement 4 phases:
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- une phase d'induction destinée à obtenir la rémission complète, utilisant essentiellement l'Aracytine et les anthracyclines
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- une phase de consolidation utilisant soit les mêmes médicaments soit une association à d'autres drogues telles que le Vépéside
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- une phase d'intensification soit sous forme d'une chimiothérapie seule (s'appuyant essentiellement sur l'Aracytine à hautes doses) soit avec une greffe de moëlle allogénique (lorsqu'il existe un donneur apparenté) ou autologue (cette dernière encore très discutée)
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- une phase d'entretien inutile après allogreffe et d'intérêt discuté après certains types d'intensification. |
Cas particulier de l'acide tout transrétinoïque. Les leucémies promyélocytaires (M3) peuvent être mises en rémission par un mécanisme de différenciation et sans aplasie par l'acide tout transrétinoïque (ATRA). Celui-ci néanmoins ne constitue pas un traitement d'entretien et n'empêche pas la rechute.
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* RESULTATS
Dans les LAM de l'enfant, le taux global de survie sans rechute se situait ces dernières années autour de 30 %. Les données les plus récentes permettent aujourd'hui d'espérer la guérison d'un enfant sur deux.
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LEUCEMIES MYELOIDES CHRONIQUES
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* FACTEURS PRONOSTIQUES
L'évolution est spontanément létale en 3 phases: phase chronique, phase d'accélération et phase d'acutisation.
D'après les scores de Sokal, les patients peuvent être classés en 3 groupes pronostiques en fonction du volume de la rate, du pourcentage de blastes périphériques, du chiffre de plaquettes, de la valeur de l'hématocrite et du sexe. Le groupe de faible risque (Sokal < 0.8) a une médiane de survie à 67 mois, tandis que le groupe de risque élevé (Sokal > 1.2) a une médiane de survie de 35 mois.
Chez l'enfant, le facteur le plus important semble être la blastose médullaire ou sanguine.
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* PRINCIPES GENERAUX DU TRAITEMENT
Le traitement repose :
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- soit sur une chimiothérapie conventionnelle (Hydréa)
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- soit sur l'administration d'interféron
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suivis d'une allogreffe médullaire, seul traitement curatif de la LMC. La gravité de l'évolution de la LMC justifie la pratique de greffes avec des donneurs non apparentés.
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* RESULTATS
La DFS estimée à 3 ans est de 45% en cas de greffe non apparentée et de 78% en cas de greffe intrafamiliale.
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