Cours dispensé dans le cadre de la formation continue

ANOMALIES DE LA NUMERATION FORMULE SANGUINE

Toute anomalie de la numération formule sanguine chez un enfant doit être interprétée au préalable en fonction des variations physiologiques, fonction de l'âge.

Toute analyse de cette numération sera ensuite intégrée dans le contexte clinique et confrontée à l'examen clinique.

L'anémie se définit comme une diminution du taux d'hémoglobine avec ou sans diminution du nombre de globules rouges circulants.

Trois grands type d'anémie peuvent être distingués :

- les anémies dues à un défaut de production de globules rouges ;

- les anémies dues à une destruction augmentée de globules rouges ;

- les anémies dues à une perte de globules rouges.

Diagnostic positif. Il repose sur les normes établies en fonction de l'âge (cf. tableau 1)

Elle est présente quand l'hémoglobine est inférieure de 2 déviations standards à ces normes.

Le diagnostic étiologique repose sur des données cliniques et biologiques simples.

Ce sont essentiellement outre l'examen clinique, l'interrogatoire qui précise l'origine ethnique, les antécédents familiaux et personnels.

L'analyse de la numération formule sanguine permet d'apprécier la concentration corpusculaire en hémoglobine (CCMH), qui, inférieure à 31 g/dl chez un enfant de plus de deux ans, définit l'hypochromie. A partir du volume globulaire moyen (VGM), il est possible également de préciser le caractère microcytaire (VGM inférieur à 80 µ3), normocytaire ou macrocytaire (VGM > 100 µ3) de l'anémie. L'analyse du frottis peut enfin révéler des anomalies morphologiques caractéristiques des globules rouges dans certains cas d'anémie hémolytique.

A ces données de la numération érythrocytaire, s'ajoutent :

- la numération des réticulocytes déterminant le caractère régénératif ou non de
l'anémie ;

- l'examen des autres lignées précisant le caractère isolé ou non de l'anémie.

Enfin, les autres examens seront orientés par les données de la numération, qu'il
s'agisse :

- du bilan martial ;
- de l'étude médullaire (myélogramme) et/ou biopsies ostéomédullaires.

Il est ainsi possible de classer les anémies en trois grands groupes principaux :

- les anémies microcytaires ou hypochromes et non régénératives ;

- les anémies normocytaires ou macrocytaires non régénératives

- les anémies normochromes normocytaires et régénératives.

a - Métabolisme du fer

A la naissance l'enfant à terme a un stock total en fer de l'ordre de 75 mg/kg, et présente une polyglobulie en rapport avec une activité érythropoïétique intense. Chez le prématuré, le stock rapporté au poids reste comparable, mais la quantité totale de fer de l'organisme est plus faible. Après la naissance, va s'installer dans un premier temps une dépression de l'érythropoïèse sur huit semaines environ, avec une chute du taux d'hémoglobine de l'ordre de 1 g/dl/semaine.. Cette dépression de l'érythropoïèse permet une économie de fer qui est sauvegardé sous forme de stockage.

Dans un 2ème temps, après la 8ème semaine, on observe une réascension du chiffre de réticulocytes, témoignant d'une reprise de l'activité érythropoïétique qui reste intense, permettant de maintenir le taux d'hémoglobine stable autour de 12 g/dl pendant la 1ère année. Pendant cette première année, où les apports de fer sont limités, les stocks de fer s'amenuisent. Les besoins journaliers sont entre 4 et 12 mois de l'ordre de 0,8 mg/jour. La vitesse avec laquelle le stock va s'épuiser dépend du stock de fer à la naissance et surtout de l'apport postnatal en fer.

Pour faire face à ces besoins en fer, l'organisme doit puiser dans son alimentation la quantité nécessaire. Le fer ainsi absorbé, après passage de la muqueuse intestinale, va se répartir en trois pools :

- 1 pool d'utilisation ;
- 1 pool de stockage constitué par le fer fixé à la ferritine ;
- 1 pool de régulation.

Ainsi, sur le plan biologique :

- le dosage de ferritine permet d'apprécier le stock global de l'organisme

- la concentration en fer sérique mesure la quantité de fer présent dans le plasma, lié à une protéine de transport, la transferrine, dont on peut apprécier le coefficient de saturation, calculé en divisant la concentration de fer sérique par la capacité de fixation de cette transferrine.

On peut donc comprendre que l'anémie par carence martiale se déroulera en trois étapes :

- la 1ère correspond à la dépression en fer : les réserves sont nulles mais l'apport de fer aux érythroblastes est suffisant. Seul est modifié le taux de ferritine, abaissé.

- la 2ème étape correspond à la diminution de l'érythropoïèse. Elle est marquée par une diminution du fer sérique, une élévation de la capacité de fixation de la transferrine, et une diminution du coefficient de saturation de la transferrine.

- la 3ème étape enfin correspond à l'anémie ferriprive avec une chute du taux d'hémoglobine.

L'anémie apparaît donc finalement comme un fait tardif dans un processus progressif de dépression en fer.

Il s'agit d'une anémie hypochrome avec une concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine inférieure à 32 g/dl, et microcytaire avec un volume globulaire moyen abaissé.

En règle générale, il n'existe pas de symptomatologie associée.

Le diagnostic

Il repose sur l'étude du bilan martial. Aucun autre examen n'est nécessaire.

Certaines circonstances vont favoriser la survenue de cette carence martiale : prématurité, gémellité, type d'allaitement (le fer du lait maternel est beaucoup plus biodisponible que celui du lait de vache).

Quant aux carences martiales liées à des saignements chroniques, elles sont rares chez l'enfant, classiquement liées à un diverticule de Meckel, et peuvent également se retrouver dans les intolérances aux protéines du lait de vache, ou toute autre malabsorption digestive (maladie cœliaque).

Le traitement repose sur le fer administré par voie orale à une dose recommandée de 100 à 200 mg/kg/jour de fer élément, qu'il est préférable d'administrer à jeûn en deux prises.

Après institution du traitement martial, l'activité érythropoïétique se restaure rapidement avec un pic réticulocytaire une à deux semaines après le début du traitement. Progressivement vont se corriger le taux d'hémoglobine, le VGM, la CCMH. Un traitement de 4 à 6 mois est recommandé pour obtenir une normalisation des réserves (ferritine).

On ne fera que les évoquer.

Les anémies inflammatoires

Il existe à ce moment un trouble de l'utilisation du fer, avec un apport suffisant mais un défaut de distribution du fer absorbé, stocké sous forme de ferritine (ferritine augmentée), mais non disponible pour l'érythropoïèse.

Les anémies sidéroblastiques

Elles correspondent à un trouble de la synthèse de l'hème avec défaut d'incorporation du fer. Malgré l'anémie hypochrome et microcytaire, le fer sérique est augmenté. Ces anémies peuvent être soit d'origine congénitale, soit d'origine acquise (myélodysplasie).

Leur diagnostic repose essentiellement sur le myélogramme à la recherche
soit :

- d'une aplasie médullaire, acquise ou congénitale soit d'une hémopathie maligne (leucémie aiguë, lymphome) ;

- soit d'un envahissement médullaire métastatique d'une tumeur solide (essentiellement neuroblastome, rhabdomyosarcome, sarcome d'Ewing).

Lorsque le diagnostic étiologique ne peut être affirmé par l'étude médullaire, il convient alors de s'orienter vers d'autres étiologies beaucoup plus rares, en particulier des carences ou des anomalies du métabolisme des folates ou de la vitamine B12, ou bien diverses pathologies médullaires (infection virale, dysérythropoïèse...) conduisant à ces anomalies.

La régénération médullaire a pour traduction une élévation du chiffre de réticulocytes. Ceci traduit une hyperproduction érythrocytaire, en réaction à une destruction excessive des globules rouges.

La durée de vie normale des globules rouges dans la circulation est de 100 à 120 jours. L'hémolyse pathologique se définit par le raccourcissement de cette durée de vie. Elle peut être aiguë ou chronique, acquise ou congénitale.

Il repose sur l'association :

- d'une anémie normochrome normocytaire, d'une réticulocytose élevée (supérieure à 150 x109/l) ;
- d'une hyperbilirubinémie due à l'augmentation de catabolisme de l'hémoglobine.
- d'une diminution du taux d'haptoglobline.

Là encore, il repose dans un premier temps sur des éléments simples :

- enquête anamnestique et familiale, sachant qu'un certain nombre de maladie hémolytiques constitutionnelles se transmettent suivant le mode autosomique dominant (microsphérocytose de Minkowski-Chauffard), autosomique récessif (déficit enzymatique) ou lié au sexe (déficit en G6PD).

- origine géographique : les thalassémies se rencontrent dans le bassin méditerranéen, la drépanocytose dans les populations noires.

- le mode de vie, les médicaments absorbés.

A côté de ces éléments fournis par l'interrogatoire, le simple examen des hématies sur lame peut fournir des éléments étiologiques extrêmement importants. Dans un certain nombre de cas en effet, la morphologie érythrocytaire est à elle seule très évocatrice d'une pathologie particulière.

Tous les autres examens à visée étiologique ne seront entrepris qu'à partir de ces premiers éléments et suivant des schémas diagnostiques bien établis.

Schématiquement, on peut ainsi distinguer :

Le plus souvent de nature immunologique (allo ou auto-immune), elles surviennent fréquemment de manière aiguë, et s'accompagnent d'une positivité du test de Coombs.

Ces anémies sont susceptibles de répondre schématiquement à trois types de défaut correspondant aux trois constituants érythrocytaires que sont : la membrane érythrocytaire, l'hémoglobine, et les constituants enzymatiques du globule rouge.

Elles réalisent dans la forme la plus typique la microsphérocytose héréditaire ou maladie de Minkowski-Chauffard ;
- transmission autosomale dominante ;
- splénomégalie fréquente et souvent volumineuse ;
- présence de sphérocytes sur les lames ;
- diminution de la fragilité osmotique des globules rouges.

La sphérocytose héréditaire est la seule anémie hémolytique congénitale où la splénectomie apporte toujours une amélioration avec dans la très grande majorité des cas disparition de tout stigmate d'hyper-hémolyse.

Elles sont nombreuses, les deux plus fréquentes d'entre elles étant représentées par les thalassémies et la drépanocytose.

Le diagnostic repose sur l'électrophorèse de l'hémoglobine mettant en évidence l'anomalie de l'hémoglobine.

Leur symptomatologie est extrêmement variable, allant de forme totalement asymptomatique ( thalassémie hétérozygote), jusqu'à des formes graves mettant en jeu le pronostic vital, qu'il s'agisse de la thalassémie majeure ou de la drépanocytose.

A noter le caractère microcytaire de l'anémie des thalassémies, ceci en raison de la conjugaison à la fois d'une hémolyse périphérique et d'une dysérythropoïèse, celle-ci probablement constituant le mécanisme dominant de l'anémie.

Là encore, elles sont nombreuses mais relativement rares, à transmission autosomique récessive à l'exception du déficit en G6PD (lié au sexe). Leur diagnostic repose sur la mise en évidence par dosages biologiques du défaut enzymatique.

Toujours à interpréter en fonction de l'âge et du contexte clinique :

a - infection bactérienne (rechercher principalement chez l'enfant une angine, une infection urinaire et surtout une pneumopathie).

b -une pathologie inflammatoire.

La neutropénie est définie par un nombre de polynucléaires inférieur à 1 500/mm³ chez
l'enfant de plus de 1 an et au-dessous de 1 000/mm³ entre 2 et 12 mois.

a -penser en premier lieu à un déficit immunitaire congénital ou acquis.

b -certaines infections bactériennes ou virales.

c - chimiothérapie.

d - pathologies auto-immunes.

Le 1er diagnostic à évoquer est celui d'une leucémie aiguë lymphoblastique ou myéloblastique (plus rare chez l'enfant). La numération montre alors fréquemment :

a -une anémie arégénérative normocytaire.

b -une hyperleucocytose ou une leucopénie. Cette hyperleucocytose peut-être majeure, faite exclusivement de lymphocytes (lymphoblastes) avec disparition des autres cellules de la lignée blanche.

c - une thrombopénie.

La neutropénie est définie comme une diminution du nombre absolu des polynucléaires neutrophiles dans le sang. Elle est souvent découverte par un automate et devrait être confirmée par un examen au microscope. On parle donc de neutropénie en-dessous de 1 500 polynucléaires/mm³ chez l'enfant de plus de 1 an et au-dessous de 1 000 polynucléaires/mm³ entre 2 et 12 mois.

La neutropénie expose aux infections bactériennes et mycotiques. Le risque devient surtout très important en dessous de 500 polynucléaires/mm³, mais persiste au-delà. Le facteur important est non seulement la profondeur de cette neutropénie, mais aussi sa durée. En effet, au-delà de 20 jours, le risque d'infection mycotique est important.

Toutefois, la neutropénie périphérique auto-immune ne présente pas une sévérité aussi marquée.

Les manifestations sont principalement des infections cutanées, ORL et pulmonaires. On constate très souvent, en cas de neutropénie centrale très profonde, une gingivite, avec des ulcérations, douloureuses, au niveau de la langue et des muqueuses jugales. On peut même constater des lésions digestives avec douleurs abdominales et diarrhée qui peuvent être en rapport avec une entérite bactérienne. Les germes plus fréquemment rencontrés sont des pyogènes (staphylococcus aureus, epidermidis...) et des champignons en particulier le candida et l'aspergillus.

La découverte d'une neutropénie est très fréquente. Souvent, elle est bien tolérée, est transitoire et ne nécessite pas d'explorations complémentaires très spécialisées. Lorsqu'elle apparaît au sein d'un contexte spécifique, elle fait redouter des complications infectieuses. L'interrogatoire et l'examen clinique peuvent rapidement orienter vers certaines étiologies : hémopathie maligne, infection iatrogène, déficit immunitaire. Ce qui est important devant la découverte d'une neutropénie est de déterminer le caractère permanent, intermittent, ou régressif de la neutropénie sur une période d'environ de six semaines. Il convient de noter durant cette période les infections, le type de germe retrouvé, et éventuellement le rapport avec la profondeur de la neutropénie.

Le myélogramme éliminera une hémopathie maligne, orientera vers une neutropénie centrale ou périphérique. On considérera alors la richesse de la moelle, les blocages précoces ou tardifs de maturation granuleuses. Il existe une hémophagocytose spécifique des polynucléaires, ceci est en faveur des neutropénies auto-immunes. Dans ce dernier contexte, il convient de rechercher des auto-anticorps antigranuleux, ainsi que d'effectuer un caryotype médullaire.

On distingue plusieurs types de neutropénie : (voir tableau 2)

- les neutropénies acquises ;
- les neutropénies constitutionnelles (pathologies génétiques) ;
- les neutropénies constitutionnelles primitives

a - neutropénie acquise :

La neutropénie auto-immune primitive du petit enfant. C'est la cause la plus fréquente de neutropénie chronique de l'enfant connue sous le nom de neutropénie chronique bénigne. L'âge médian de découverte est de 8 mois et est souvent découvert lors d'un épisode infectieux de gravité modérée. Cette neutropénie est permanente et parfois très profonde, mais globalement bien tolérée. On note sur le myélogramme une hyperplasie des lignées granuleuses, avec parfois un blocage tardif. L'évolution est favorable dans un délai de 1 à 2 ans. Très souvent aucune thérapeutique n'est employée compte-tenu de la bonne tolérance. Il convient alors de se limiter à une antibiothérapie prophylactique par Bactrim. Toutefois un traitement par G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) peut être efficace si la gravité clinique le nécessite.

b - neutropénie associée à une maladie génétique

- neutropénie et déficit immunitaire : lors d'un déficit immunitaire cellulaire ou humoral, ainsi que lors de certaines maladies métaboliques (glycogénose 1b), on peut rencontrer des neutropénies souvent mises sur le compte d'une infection virale ou d'un processus auto-immun associé.

-maladie de Shwachman : cette maladie associe une insuffisance pancréatique externe avec une neutropénie. On rencontre également parfois une atteinte cutanée (ichtyose) ainsi que des atteintes osseuses.

c - neutropénie constitutionnelle primitive

- syndrome de Kostmann : c'est une neutropénie profonde chronique, inférieure constamment à 500 polynucléaires/mm³, associée à d'autres anomalies biologiques tels qu'une monocytose, une éosinophilie, une thrombocytose et un syndrome inflammatoire avec hypergammaglobulinémie. C'est une neutropénie grave permanente qui apparaît dès la période néo-natale. Le myélogramme montre un blocage isolé de la lignée granulocytaire précoce. Cette maladie est de transmission autosomique récessive, dominante ou sporadique. La survie de ces enfants s'est nettement améliorée depuis 20 ans grace aux progrès de l'antibiothérapie parentérale et de l'antibiothérapie prophylactique, ainsi que le traitement par des facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF et GM-CSF).

- neutropénie constitutionnelle intermittente : la neutropénie cyclique. Cette neutropénie est caractérisque avec une fluctuation des neutrophiles selon un cycle de 21 à 28 jours. Lorsque les polynucléaires sont au plus bas, les enfants présentent une susceptibilité marquée aux infections avec des aphtes buccaux. Le G-CSF est nettement efficace sur le nombre de polynucléaires. Cette neutropénie est de bonne évolution, même si elle reste cyclique.

4) Neutropénie du nouveau-né :

Il existe une incidence élevée des neutropénies chez les nouveaux-nés, hospitalisés en particulier en unité de soins intentifs. Il faut se méfier alors d'un déficit immunitaire à révélation néonatale, qui reste rare. Quatre causes principales sont retrouvées chez le nouveau-né :

- les infections bactériennes : la neutropénie apparaît alors comme un facteur de gravité d'une infection bactérienne néonatale ;

-la neutropénie allo-immune : cette neutropénie est liée à la présence chez la maman d'anticorps dirigés contre un antigène des neutrophiles de l'enfant ;

- la neutropénie liée à l'hypertension maternelle : si la maman a présenté un "hellp syndrom", les enfants ont un risque de neutropénie dans 50 % des cas. Parfois une thrombopénie est aussi associée. L'évolution est rapidement favorable en une semaine :

- la neutropénie et cytopathie virale : le cytomégalovirus est très souvent en cause.

5) Thérapeutiques et prise en charge :

a - prophylaxie des infections :

Il est important de prévenir la récidive des infections. Cette prophylaxie est possible par des antibiotiques (Bactrim) mais la deuxième possibilité est une action directe sur la neutropénie par des facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF).

b - la prise en charge d'un épisode infectieux aigü :

Il convient de reconnaitre rapidement la gravité d'un épisode infectieux. Il faut en particulier être méfiant lors de neutropénies profondes. Lors d'une neutropénie modérée, on peut se contenter d'une antibiothérapie par voie orale, et d'une surveillance ambulatoire très attentive. Par contre, devant une neutropénie sévère avec un état septique, il est nécessaire d'effectuer une hospitalisation en urgence et d'effectuer le plus rapidement une antibiothérapie par voie parentérale après des examens bactériologiques et une radio pulmonaire. Un traitement par G-CSF doit être associé à la dose de 5 µg/kg/jour.

On distingue deux types d'étude : l'étude structurale et l'étude fonctionnelle.

1) Etude structurale :

Le nombre des plaquettes est compté dans un appareil automatique qui peut fournir une estimation de leur volume. Le prélèvement EDTA est le plus approprié. Toutefois en cas d'amas plaquettaire et donc de fausse thrombopénie, la numération est contrôlée après un prélèvement sur citrate. En cas de thrombopénie importante, il faut toujours vérifier par comptage manuel. On peut d'autre part étudier l'aspect morphologique des plaquettes sur frottis en regardant le nombre de granules.

Les études en microscopie électronique permettent aujourd'hui une analyse très fine de l'ultrastructure plaquettaire.

2) Une étude fonctionnelle :

L'étape d'adhésion est difficile à étudier en pratique courante.

L'étape d'agrégation plaquettaire est étudiée après exposition des plaquettes à différents stimuli.

L'utilisation de ces techniques permet d'authentifier une anomalie qualitative plaquettaire et de mettre en évidence un désordre fonctionnel.

Une élévation modérée des plaquettes est fréquemment rencontrée en pédiatrie. On considère qu'il y a thrombocytose lorsque le chiffre des plaquettes est deux fois supérieur à la normale, soit supérieur à 800 000 plaquettes/mm³. Les thrombocytoses sont le plus souvent réactionnelles :

1) Les carences martiales :

Ce sont les causes les plus fréquentes de thrombocytose. Un chiffre de plaquettes supérieur à 600 giga/l est fréquemment observé au cours des anémies microcytaires par carence en fer. Le traitement martial permet la normalisation du chiffre du plaquettes sur 4 à 5 semaines.

2) Les maladies inflammatoires :

Un compte élevé de plaquettes doit faire suspecter de manière systématique une hyperplaquettose conséquente d'une maladie inflammatoire qu'il faudra savoir rechercher.

3) La splénectomie :

Il est habituel d'observer un chiffre de plaquettes supérieur à 800 000/mm³ dans les suites d'une splénectomie.

4) A noter aussi qu'en sortie d'aplasie, après chimiothérapie, il peut y avoir un rebond avec augmentation transitoire des plaquettes.

5) Les thrombocytémies primitives sont extrêmement rares chez l'enfant puisque cette maladie est essentiellement une maladie de l'adulte de plus de 50 ans. Toutefois quelques cas pédiatriques ont été rapportés. Sont associés un chiffre de plaquettes supérieur à 1 million de plaquettes/mm³ avec une splénomégalie. Le diagnostic sera porté sur le myélogramme et sur l'altération des fonctions plaquettaires. L'Hydréa est le médicament le plus facile à manier, la baisse des plaquettes étant rapide avec peu de risque d'aplasie sérieuse.

Elles sont définies par un chiffre de plaquettes < 150 000/mm³. Deux distinctions doivent être rapidement faites :

- les thrombopénies centrales ;

- les thrombopénies périphériques.

Les thrombopénies périphériques sont les plus fréquentes et sont majoritairement représentées par les purpuras thrombopéniques immunologiques.

Si le terme purpura thrombonique immunologique est le plus fréquemment utilisé, en fait une dénomination sans doute plus appropriée serait celle de purpura thrombopénique auto-immun (PTAI).

Celui-ci se défini par :

a - Le Purpura :

Celui-ci correspond aux manifestations cliniques de la thrombopénie. Le syndrome hémorragique est essentiellement muqueux, associant pétéchies et ecchymoses spontanées. Ces lésions la plupart du temps prédominent aux membres inférieurs mais peuvent être retrouvées partout ailleurs. Elles son susceptibles de s'associer à des hémorragiques au point de ponction, à un épistaxis, à des gingivorragies.

Les autres hémorragiques sont rares, qu'il s'agisse d'hémorragies viscérales (hémorragies digestives, urinaires) ou d'hémorragie cérébro-méningée. Celle-ci est en fait le seul élément exceptionnel susceptible de mettre en jeu le pronostic vital ; lorsqu'elle survient, c'est classiquement dans les 48 premières heures de l'installation de la thrombopénie, mais, dans le cadre du PTAI, la mortalité dûe à ce type de saignement reste inférieur à 1 %.

Même s'il n'existe pas de parallèlisme absolu entre l'intensité de la thrombopénie et l'importance du syndrome hémorragique, une thrombopénie supérieure à 30 x 109/l plaquettes est habituellement asymptomatique, alors que des taux de plaquettes inférieurs à 10 x 109/l entrainent généralement, mais non obligatoirement des hémorragies.

Elle est généralement définie par un taux de plaquettes inférieur à 150 x 109/l. Dans les PTAI, il n'est pas rare de voir ce chiffre largement abaissé a u-dessous de 20 x 109/l.

Il convient cependant de préciser qu'il faut toujours garder une certaine prudence dans l'interprétation d'une thrombopénie, surtout lorsque celle-ci ne s'accompagne d'aucun syndrome hémorragique : en effet, chez certains patients, les immunoglobulines sont quelque fois capables de faire agglutiner leurs propres plaquettes lorsque celles-ci sont prélevées sur EDTA, anti-coagulant habituellement utilisé pour réaliser les numérations. Le chiffre de plaquettes de ces patients est alors artificiellement compté bas par l'appareil automatique, qui ne compte pas les agglutinats, alors qu'in vivo, en l'absence d'EDTA, le taux de plaquettes est normal.

Dans ces conditions, lorsque la thrombopénie apparaît surprenante, il ne faut pas hésiter à répéter la numération suivant une autre technique (prélèvement sur citrate).

c - Les données immunologiques :

Le terme d'auto-immun rend compte du mécanisme de ces thrombopénies qui sont dûes à la présence d'anticorps anti-plaquettes, le plus souvent IgG, présents dans le sérum, et capables de se fixer sur les plaquettes du malade. Cet anticorps, en se fixant sur la plaquette induit sa destruction, le plus souvent par l'intermédiaire du système des phagocytes mononucléés, en particulier spléniques.

Le PTAI est la maladie la plus fréquente parmi les thrombopénies immunologiques.

- Un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux, parfois important, s'accompagnant d'une thrombopénie.

- L'absence de situation pathologique pouvant entrainer une destruction non-immunologique des plaquettes (telle une CIVD) ou d'une maladie associée où la destruction immunologique des plaquettes est fréquente (telle une rougeole, une varicelle, une infection à CMV...).

- L'absence de prise médicamenteuse potentiellement toxique pour les plaquettes.

- L'absence de splénomégalie et en règle générale de toute symptomatologie clinique susceptible de faire évoquer un processus de type hémorragique.

- L'absence de toute autre anomalie hématologique à la numération formule. En effet, il n'y a pas habituellement d'anomalies biologiques autres que la thrombopénie et les anomalies de l'hémostase primaire qu'elles entrainent. Une anémie liée à un saignement peut cependant être présente, tout comme rarement la présence d'une hyperlymphocytose avec lymphocytose atypique (syndrome mononucléosique) lorsque le PTAI survient après l'infection virale. Il est important aussi d'éliminer le syndrome hémolytique et urémique devant l'association d'une anémie avec schizocytes et insuffisance rénale débutante.

- Le myélogramme est en règle générale inutile lorsque l'ensemble des critères diagnostiques précédemment évoqués est réuni. Il ne se justifie que lorsqu'il peut exister un doute sur l'originie centrale de la thrombopénie, que ce soit à partir des éléments cliniques ou des éléments biologiques (notamment des anomalies associées de la numération). Dans le cas contraire, toutes les études qui ont été menées à ce sujet ont montré que le myélogramme n'apportait en fait aucun élément supplémentaire au diagnostic, qu'il ne faisait que confirmer, en montrant une moëlle normale, riche en mégacaryocytes. Cependant, cet examen devient nécessaire lorsqu'il est décidé de l'utilisation d'une corticothérapie, cette dernière étant en effet susceptible de très rapidement masquer une éventuelle prolifération intra-médullaire.

- La recherche des anticorps anti-plaquettes lorsqu'elle est effectuée, est en règle générale positive, mais n'a en fait à l'heure actuelle aucune conséquence pratique.

- Quant aux autres auto-anticorps (anti-noyaux, anti-muscles lisses...), leur présence est fréquente chez ces patients, mais leur titre est cependant toujours faible, et aucune manifestation clinique ne leur est attribuable.

La thrombopénie est dûe à la fixation sur la membrane plaquettaire d'immunoglobulines, le plus souvent G, qu l'altèrent et induisent la destruction cellulaire par l'intermédiaire du système des phagocytes mononucléés, en particulier spléniques. Le taux de plaquettes des malades est en fait la résultat des caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'anticorps, de la capacité de la moëlle à augmenter sa production de plaquettes, et de celle du système des phagocytes mononucléés à épurer les plaquettes. La qualité de la production plaquettaire au cours des PTAI est discutée. De nombreux auteurs pensent que celle-ci est généralement augmentée, cependant, il existe à côté de celà un certain nombre de données expérimentales pour penser que la thrombopénie est à la fois dûe à une augmentation de la destruction des plaquettes par le foie et la rate, et à une diminution de la production plaquettaire.

D'autre part, il se pourrait que l'on puisse distinguer en fait deux types de PTAI :

- d'une part, ceux liés à l'existence d'auto-anticorps directement dirigés contre des antigènes plaquettaies ;

- d'autre part, ceux liés à la présence de complexes immuns circulants, ces derniers constitués par la combinaison de molécules d'antigènes et d'anticorps susceptibles de se fixer de manière non spécifique sur la membrane plaquettaire.

Cependant toutes ces hypothèses sont encore sujet à trop de discussions et trop d'incertitudes pour qu'elles permettent réellement de réaliser une classification des PTAI. En fait, la classification habituelle des PTAI fait appel :

- d'une part au PTAI idiopathique, qui est celui décrit ici et ne répondant à aucune étiologie connue ;

- d'autre part les PTAI associés à une affection connue ou secondaire à une cause donnée de type, par exemple, prise médicamenteuse.

Il existe grossièrement deux grandes variétés de PTAI idiopathiques, dont l'évolution est différente :

- Les purpura aigüs :

Ce sont les plus fréquents, apparaissant volontiers 10 à 20 jours après une infection virale, et guérissant spontanément (ou après corticoïdes ou immunoglobulines) en quelques jours à un à deux mois.

- Les purpuras chroniques dont on ne peut porter le diagnostic de certitude qu'après au moins six mois d'évolution, justifiant de l'accumulation des traitements en raison du risque encouru par la profonde thrombopénie, mais dont on sait cependant que des guérisons spontanées, prolonguées ou même définitives peuvent survenir, en dehors de tout traitement, plusieurs années après le diagnostic. Cependant, cette évolution reste rare, et le plus souvent la thrombopénie persiste ou s'aggrave. La notion de guérison d'un PTAI chronique est en fait discutable, car bien souvent il ne s'agit que d'une rémission, caractérisée par un chiffre de plaquettes normal, mais avec persistance du processus de destruction immunologique des plaquettes compensée par une augmentation de la production plaquettaire. Les patients sont alors particulièrement exposés à la décompensation de leur thrombopénie lors de tout stress pouvant augmenter la destruction des plaquettes ou diminuer leur production : carence vitaminique, vaccinations, infections virales... A son extrême, ce syndrome est dénommé purpura thrombopénique intermittent, en sachant que quelque fois cependant l'épisode thrombopénique profond ne guérit pas spontanément et la maladie devient un authentique purpura chronique.

Le caractère habituellement bénin de la maladie marqué par la grande fréquence des guérisons et la tolérance clinique le plus souvent excellente des thrombopénies même sévères rend difficile l'appréciation du pronostic global des PTAI.

Il semble établi que le pronostic de la maladie est fonction des facteurs suivants :

- l'intensité de la thrombopénie, qui est corrélée notamment avec le taux d'immunoglobulines anti-plaquettes ;

- la durée de la thrombopénie ;

- l'efficacité du traitement ;

- la tolérance de la thrombopénie qui est d'autant meilleure que la thrombopénie s'installe lentement, qu'il n'existe pas d'anémie, que le sujet est jeune et qu'il n'existe pas de lésions sous-jacentes pouvant favoriser un syndrome hémorragique grave.

A la dose de 1 à 2 mg/kg/jour, ils semblent avoir un effet hémostatique par action directe sur la paroi vasculaire. Ils pourraient d'autre part déprimer l'activité des phagocytes mononucléés, diminuer la production des auto-anticorps et leur capacité à se fixer sur la plaquette. En règle générale, une ascension significative du chiffre de plaquettes n'est obtenue lorsque le traitement est efficace qu'en deux à quatre jours, et sa normalisation en 7 à 25 jours. On ne peut conclure à l'échec du traitement qu'après trois ou quatre semaines, voire pour d'autres cinq à six semaines de traitement. En fait, pour beaucoup la corticothérapie n'influencerait pas l'évolution du PTAI, et les malades en rémission complête persistante après l'arrêt du traitement seraient en fait des malades porteurs d'un purpura aigü qui aurait guéri sans traitement. Ils constituent actuellement le traitement de première intention (après myélogramme) des PTAI.

Longtemps considérés comme le traitement de première intention des PTI, elles sont aujourd'hui reléguées en seconde position du fait des problèmes posés par les dérivés des produits sanguins et leur risque, en particulier viral.

La dose habituellement utilisée est de 2 g/kg soit sur 2 jours, soit sur 5 jours. En moyenne le taux de plaquettes dépasse 50x109/l en 1 à 5 jours.

Il faut cependant souligner leur coût important, conduisant actuellement à explorer d'autres schémas d'administration avec en particulier réduction de la dose totale administrée.

Elle permet l'ablation d'un organe ayant un rôle essentiel dans la génèse de la thrombopénie : c'est en effet le principal site de destruction des plaquettes sensibilisées. En cas de succès, l'augmentation du taux de plaquettes est observé dans les heures qui suivent la ligature du pédicule splénique, et elle atteint son acmé vers le 8ème jours post-opératoire. Une rémission complête est observée dans 80 % des cas, avec une rechute, après succès initial, uniquement dans environ 10 % des cas. La connaissance des complications infectieuses tardives, souvent mortelles chez les malades splénectomisés, doit cependant conduire à une très grande prudence quant à l'indication d'une telle intervention.

d - Les autres traitements ne seront que cités, qu'il s'agisse des immuno-suppresseurs, des plaquettes chargées d'alcaloïdes de la pervenche ou des échanges plasmatiques.

Elle devra être discutée en gardant à l'esprit :

- l'évolution aiguë surtout chez l'enfant de certains purpuras qui guérissent spontanément en quelques semaines, et dont le diagnostic différenciel avec les purpuras chroniques n'est jamais possible avec certitude. Cette évolution doit faire limiter au maximum les thérapeutiques au moins pendant les premiers mois d'évolution.

- les effets secondaires des différentes thérapeutiques connues comme efficaces.

- la gravité des thrombopénies chroniques extrêmes dûes au risque de survenue d'hémorragie cérébrale méningée ou digestive.

L'attitude adoptée par la majorité des auteurs à l'heure actuelle consiste à traiter systématiquement les patients ayant moins de 50x109 plaquettes/l dés le diagnostic par corticothérapie. Lorsque le syndrome hémorragique et la thrombopénie persistent, les immunoglobulines sont alors utilisées. Dans tous les cas, toutes les thérapeutiques seront en règle générale suspendues après trois à quatre semaines de traitement, et ce n'est qu'en cas d'échec de ces thérapeutiques et après au moins six mois d'évolution qu'une splénectomie sera proposée aux malades ayant moins de 30x109 plaquettes/l et qui ne présentent pas de contre-indication.

(c) Copyright 2000.02. Tous droits réservés.